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导读：在此，咱们发现p23是COX-2先前未被发现的转录因子，其刚毅位预示着不良的临床戒指。
皇冠4.6v8肿瘤内琥珀酸盐促进p23在K7、K33和K79位点的琥珀酸化，从而驱动其核易位进行COX-2转录，从而促进肿瘤滋长。然后，咱们通过编造和生物聚拢筛选，从160万种化合物中毅然出M16是一种有用的p23琥珀酰化扼制剂。M16扼制p23琥珀酰化和核易位，以p23依赖性款式缩小COX-2转录，权贵扼制肿瘤滋长。因此，咱们的盘考将p23界说为肿瘤进展中琥珀酸激活的转录因子，并为扼制p23琥珀酸化动作抗癌化疗提供了表面依据。
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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade0387
盘考布景
01
慢性炎症促使大大宗癌症的发生和恶性发展。肿瘤相干炎症分为外源性炎症和内源性炎症。肿瘤外源性炎症是由多种炎症因子引起的，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)和IL-1β，这些炎症因子是由巨噬细胞等炎症细胞分泌的。比拟之下，内在炎症可由促进炎症细胞召募和激活的癌症遗传和代谢改变触发。外皮和内在炎症路线齐创造了一个成心于癌症滋长和从头编程癌细胞代谢的微环境。另一方面，癌细胞代谢的改变导致内源性代谢物(如前哨腺素和琥珀酸盐)的产生加重，同期激勉肿瘤微环境中的外源性和内源性炎症。举例，环氧化酶2 (COX-2)，是一种催化前哨腺素产生的酶，不错收复免疫扼制细胞，包括调度性T细胞和B细胞。干与肿瘤组织，提醒肿瘤环境中的免疫扼制情状，成心于癌细胞的存活和增殖。此外，COX-2还能提醒癌症干细胞样活性，促进癌细胞的凋一火招架、血管生成、侵袭和篡改。肿瘤微环境中前哨腺素和琥珀酸盐的极度积存以及COX-2抒发的升高无间与很多类型癌症的不良临床戒指相干。COX-2抒发可被炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，以偏执他刺激，如脂多糖(LPS)，通过核因子κB (NF-κB)信号传导飞速提醒。针对外皮和内在炎症因子扼制COX-2抒发的调养计谋已被解释是一种很有前途的癌症调养体式。然而，肿瘤代谢物是否以及怎么径直参与肿瘤发生和发展流程中促进COX-2的抒发尚不清亮。
由PTGES3(前哨腺素E合成酶3)基因编码的分子伴侣卵白p23是一种高度保守的卵白，在从酵母到东说念主类的真核生物中抒发。p23被以为是热休克卵白90 (Hsp90)的共同伴侣，在自如Hsp90复合物与几种客户，包括雌激素受体，雄激素受体和端粒酶。值得正经的是，p23上调已在多种类型的癌症中被不雅察到，包括前哨腺癌和乳腺癌，以及急性淋巴细胞白血病。p23的过抒发(OE)增强细胞搬动，加多雄激素受体卵白水温煦活性，促进癌症发展，并与乳腺癌患者预后不良相干。此外，它还与肿瘤细胞耐药加多关联。越来越多的把柄标明，p23也以不依赖于hsp90的款式发扬其部分功能。然而，不依赖于hsp90的p23功能与癌症之间的关系以及p23怎么终了其不依赖于hsp90的功能的分子机制仍然是一个生物学之谜。
出乎预思的是，咱们发现p23动作一组肿瘤驱动基因抒发的转录因子，包括COX-2和趋化因子CXCL1、CXCL8和CCL20。p23转录激活是由肿瘤代谢物琥珀酸的极度积存激勉的，通过促进其琥珀酰化来促进核易位。药理扼制p23琥珀酰化可权贵裁汰p23靶基因抒发，扼制肿瘤滋长。因此，咱们的盘考戒指从头界说了p23是一个不依赖于hsp90的，能促进肿瘤滋长的COX-2转录因子。
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盘考戒指
02
核p23通过调度COX-2转录促进肿瘤增殖
为了探索p23在肺腺癌中的病笃致病作用，咱们通过组织芯片检测了86例肺腺癌患者肿瘤和周边组织中p23的抒发。免疫组化(IHC)染色和Western blotting齐检测到肿瘤中p23的抒发比周边的闲居组织权贵加多。值得正经的是，IHC染色还检测到东说念主类原发性肺癌组织中明确的p23刚毅位，亚细胞分离和Western blotting分析进一步说明了这少许。定量分析走漏，高出90%的肿瘤组织具有p23核抒发，而周边组织中只好约5%，这标明p23的抒发和核积存在肺腺癌中升高。相通，与对照组闲居东说念主肺成纤维细胞(HLF)细胞比拟，在多种东说念主肺癌细胞系中也不雅察到p23上调偏执刚毅位。临床病理特征分析走漏，高核p23抒发与肿瘤分期晚期和无病生计期裁汰相干。这些戒指标明，p23抒发的升高偏执刚毅位预示着肺腺癌的临床预后较差，并可能与肿瘤发生关联，这与以往的盘考一致，标明p23在肿瘤中加多并在核中积存。
核p23通过调度COX-2转录促进癌症进展
进一步分析标明，通过短发卡介导的RNA (shRNA)介导的p23- kd敲低，内源性p23忽地权贵裁汰了A549肺癌细胞的增殖、侵袭才气和集落变成。进一步分析标明，p23扼制导致细胞周期拦阻在S期，并使肺癌细胞对顺铂(CDDP)提醒的凋一火敏锐。此外，Western blotting分析发现，参与细胞存活和细胞周期程度的卵白抒发减少，但细胞凋一火因子的抒发加多。比拟之下，p23自如的OE在肺癌细胞中以相背的款式改变了参与细胞滋长和物化的卵白抒发。这些数据标明p23是促进肺癌细胞滋长和扼制其凋一火的致癌因子。
皇冠源码出租为了详情参与p23驱动肺癌进展的分子路线，咱们进行了RNA测序(RNA-seq)分析，以探索p23缺失后显然改变的基因。从悉数三个实践组中毅然出92个各别抒发基因(DEGs)， p23缺失加多了两倍以上或减少了50%。逆转录定量团员酶链响应(RT-qPCR)分析说明了悉数8个随即聘用的deg，为咱们的RNA-seq分析戒指提供了高实在度。92个deg的KEGG分析标明，p23通过多种炎症相干路线促进肺癌的进展，如IL-17、TNF、趋化因子和NF-κB。终点是，欧博娱乐代理炎症因子和趋化因子，包括S100A9、CCL20、PTGS2、CXCL1和CXCL8的抒发因p23扼制而裁汰。在92个DEGs中，编码COX-2的PTGS2基因因p23扼制而减少最多。
COX-2是促进肿瘤滋长的病笃炎症驱动因子。咱们随后提议p23至少部分通过调度COX-2抒发参与肿瘤发生。通过免疫组化染色，p23和COX-2在肺肿瘤组织中的抒发均显然高于周边闲居组织。COX-2与p23核呈权贵正相干。Western blotting进一步说明了p23和COX-2在原发性肺癌和癌旁组织以及多种癌细胞系中的抒发趋势相似。此外，在不同类型的肿瘤细胞中，p23缺失权贵下调COX-2的抒发，标明p23在肺癌细胞中调度COX-2的抒发。
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肺腺癌标本中p23核与COX-2卵白抒发呈正相干
核p23动作COX-2的转录因子，促进肿瘤滋长
亚星体育咱们进行了一次/氢氘交换(HDX) - ms分析使用串行合成肽粉饰96%的p23卵白质识别卵白质区域珍藏p23-DNA绑定。HDX的p23绑定cox - 2运转子DNA片断(CPDF)显然裁汰肽90年到99年,而其他的肽莫得,以致肽42至52 HDX率加多,标明残留90 - 99珍藏p23 CPDF绑定。咱们进一步进行分子能源学(MD)模拟来探索p23与CPDF勾搭的能源学。均方根偏差(RMSD)值标明p23/CPDF在100 ns后达到均衡， p23与CPDF保握自如的结构，况且在MD模拟中它们的勾搭亲和力更强。p23的正电荷残基R88、R93和K95很大程度上归因于与COX-2运转子DNA的病笃勾搭。这三个氨基酸残基中的每一个突变为丙氨酸齐足以减少p23与COX-2运转子的勾搭，从而排斥p23提醒的COX-2请问子活性。此外，如前所述，咱们还使用锚离系统来探索p23调制COX-2的需求。戒指标明，Flag-p23-FRB能有用促进COX-2的抒发，而在雷帕霉素存鄙人，COX-2的抒发显然裁汰。这些数据进一步说明了咱们p23核易位促进COX-2基因转录的初步论断。要而论之，这些戒指标明p23是先前未被发现的肺癌细胞中COX-2抒发的转录因子。
琥珀酰化对p23的转录活性至关病笃
卵白质琥珀酰化无间在高琥珀酰辅酶A (CoA)浓度下通过非酶机制发生。琥珀酰辅酶a体外培养提醒H322/p23- oe细胞p23超琥珀酰化，体外纯化重组p23。为了毅然p23琥珀酰化的残基，将rp23与琥珀酰辅酶a孵育，然后进行质谱分析。通过卵白质组学分析，咱们在p23中发现了三个潜在的琥珀化赖氨酸位点(K7、K33和K79)，这些位点在小鼠和东说念主类中高度保守。通过Arg置换的P23突变体(KR突变)分袂在这三个位点上或两个位点上或一说念位点上产生。出乎预思的是，p23的K79突变体，包括K79R, K7R/K79R, K33R/K79R，或K7R/K33R/K79R，与p23-wt(野生型)或其他突变体比拟，卵白质水平裁汰，这标明K79关于保管p23卵白的自如性至关病笃，因为琥珀酰化已被解释不错减少溶酶体卵白的降解。然而，K7或K33赖氨酸残基或两者的突变权贵裁汰了p23琥珀酰化水平偏执核易位，而莫得改变p23卵白的总抒发，因此，COX-2请问基因检测和COX-2卵白抒发标明，p23转录活性受损。琥珀酰辅酶a体外培养显然促进了重组wt p23卵白的琥珀酰化，但对其K7R/K33R突变体莫得作用。总之，这些戒指标明K7/K33琥珀酰化驱动p23核易位以抒发COX-2基因。
总之，咱们通过促进COX-2抒发发现了一个当年未知的肿瘤发生炎症路线，这为在抗肿瘤调养中控制p23转录激活提供了表面依据。通过使用预计化学体式拓荒针对“p23琥珀酰化-COX-2运转子勾搭”的编造药物筛选模子，咱们对160万种化合物进行了系统的预计机筛选，并随后进行了考证分析，发现M16是一种有用的p23扼制剂，不错有用地缩小p23的核易位，同期阻断其与COX-2运转子的勾搭。与经典的COX-2活性扼制剂CB协同作用，M16调养权贵扼制小鼠体外肿瘤滋长，无任何可检测到的急性毒性。值得正经的是，在A549细胞中，M16显然扼制p23琥珀酰化，但不影响p65磷酸化水平，而CB显然扼制p65磷酸化，但不影响p23琥珀酰化，况且两种药物聚拢扼制NF-κB路线和p23琥珀酰化。这些戒指说明了咱们伊始的论断，即M16和CB协同增强抗肿瘤活性，至少部分是通过扼制COX-2的抒发。因此，咱们的盘考戒指揭示了分子伴侣p23动作一种肿瘤促进转录因子，并为炎症性疾病和癌症的调养提供了一个当年未知的调养靶点。分子伴侣p23除了在肿瘤发生中发扬作用外，还可能动作调度要津生物学功能的转录因子。将来的盘考需要剖解p23转录因子的细胞、组织或器官特异性功能。
博彩玩家半场盘口参考贵寓：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade0387
注：本文旨在先容医学盘考进展，不行动作调养决议参考。如需赢得健康领导，请至正规病院就诊。
